د COVID لپاره د Pfizer mRNA واکسین د معالجوي هدف په توګه د ریبونیوکلیک اسید (RNA) کارولو لپاره لیوالتیا راپورته کړې.په هرصورت، د کوچنیو مالیکولونو سره د RNA په نښه کول خورا ننګونکي دي.

RNA یوازې څلور ساختماني بلاکونه لري: اډینین (A)، سایټوسین (C)، ګوانین (G)، او uracil (U) چې په DNA کې موندل شوي تایمین (T) ځای نیسي.دا د مخدره توکو انتخاب تقریبا د نه منلو وړ خنډ جوړوي.په مقابل کې، دلته 22 طبیعي امینو اسیدونه شتون لري چې پروټین جوړوي، کوم چې تشریح کوي چې ولې ډیری پروټین په نښه کولو درمل نسبتا ښه انتخاب لري.

د RNA جوړښت او فعالیت

د پروټینونو په څیر، د RNA مالیکولونه ثانوي او دریم جوړښتونه لري، لکه څنګه چې په لاندې شکل کې ښودل شوي.که څه هم دوی د واحد زنځیر میکرومولیکولونه دي، د دوی ثانوي جوړښت هغه وخت بڼه نیسي کله چې د بیس جوړه کول د بلجونو، لوپسونو او هیلیسونو سبب ګرځي.بیا، درې اړخیز فولډ د RNA دریم جوړښت ته الرښوونه کوي، کوم چې د هغې د ثبات او فعالیت لپاره اړین دی.

شکل 1. د RNA جوړښت

د RNA درې ډوله دي:

• رسول RNA (mRNA)د DNA څخه جینیاتي معلومات لیږدوي او د ریبوزوم ته د اساس ترتیب په توګه لیږدول کیږي؛l
• Ribosomal RNA (rRNA)د پروټین ترکیب کولو ارګانیلونو برخه ده چې د ریبوزوم په نوم یادیږي، کوم چې سایتوپلازم ته صادریږي او د mRNA په پروټینونو کې د معلوماتو په ژباړلو کې مرسته کوي؛
• انتقال RNA (tRNA)د mRNA او امینو اسید سلسلې ترمنځ اړیکه ده چې پروټین جوړوي.

د درملنې هدف په توګه د RNA په نښه کول خورا زړه راښکونکي دي.دا وموندل شوه چې زموږ د جینوم یوازې 1.5٪ په پای کې په پروټین کې ژباړل کیږي، پداسې حال کې چې 70٪ -90٪ په RNA کې لیږدول کیږي.RNA مالیکولونه د ټولو ژوندیو موجوداتو لپاره خورا مهم دي.د فرانسیس کریک د "مرکزي عقیدې" له مخې، د RNA ترټولو مهم رول د DNA څخه جینیاتي معلومات په پروټینونو کې ژباړل دي.سربیره پردې، د RNA مالیکولونه نورې دندې هم لري، په شمول:

• د پروټین په ترکیب کې د اډاپټر مالیکولونو په توګه عمل کول؛l
• د DNA او ribosome ترمنځ د رسول په توګه خدمت کول؛l
• دوی په ټولو ژوندیو حجرو کې د جنیټیک معلوماتو لیږدونکي دي؛l
• د سم امینو اسیدونو ریبوسومال انتخاب ته وده ورکول ، کوم چې د نوي پروټینونو ترکیب لپاره اړین ديپه vivo کې.

انټي بیوټیکونه

سره له دې چې د 1940 لسیزې په پیل کې کشف شوي، د ډیرو انټي بیوټیکونو د عمل میکانیزم د 1980 لسیزې تر وروستیو پورې روښانه شوی نه و.دا وموندل شوه چې د انټي بیوټیکونو لویه برخه د باکتریا ریبوزومونو سره تړلو سره عمل کوي ترڅو د مناسب پروټینونو رامینځته کولو مخه ونیسي او په دې توګه بکتیریا وژني.

د مثال په توګه، امینوګلیکوسایډ انټي بیوټیکونه د 16S rRNA A-site سره تړلي دي، کوم چې د 30S ریبوزوم سبونیټ برخه ده، او بیا د پروټین په ترکیب کې مداخله کوي ترڅو د باکتریا وده کې مداخله وکړي، په پای کې د حجرو مړینې المل کیږي.A-site د امینواسیل سایټ ته اشاره کوي، چې د TRNA منلو سایټ په نوم هم پیژندل کیږي.د امینوګلیکوسایډ درملو ترمینځ مفصل تعامل ، لکهپارومومیسین، او د A-سایټای کولیRNA لاندې ښودل شوی.

شکل 2. د پارومومیسین او د A-site ترمنځ تعاملای کولیRNA

له بده مرغه، د A-site ډیری مخنیوی کونکي، په شمول د امینوګلیکوسایډ درمل، د خوندیتوب مسلې لري لکه نیفروټوکسیت، د خوراک پورې تړلی، او ځانګړي نه بدلیدونکي ototoxicity.دا زهرجن د RNA کوچني مالیکولونو پیژندلو لپاره د امینوګلیکوسایډ درملو کې د انتخاب نشتوالي پایله ده.

لکه څنګه چې په لاندې شکل کې ښودل شوي: (a) د باکتریا جوړښت، (b) د انسان د حجرو غشا، او (c) د انسان مایتوکونډریال A-site ډیر ورته دي، چې د A-site مخنیوی کونکي د دوی ټولو سره تړلي دي.

شکل 3. غیر انتخابی A-site مخنیوی کونکي پابند

Tetracycline انټي بیوټیک هم د rRNA A-site مخنیوی کوي.دوی په انتخابي ډول د باکتریا پروټین ترکیب منع کوي د 30S سبونیټ کې د Mg سره پیچل شوي د هیلیکل سیمې (H34) سره د بیرته راګرځیدو سره.²⁺.

له بلې خوا، میکرولایډ انټي بیوټیکونه د نوي پیپټایډونو (NPET) لپاره د باکتریا ریبوزوم تونل د وتلو سایټ (E-site) ته نږدې تړل کیږي او په جزوي ډول یې بندوي، په دې توګه د باکتریا پروټین ترکیب مخنیوی کوي.په پای کې، oxazolidinone انټي بیوټیکونه لکهlinezolid(Zyvox) د باکتریا 50S ribosomal subunit کې ژورې ټوټې سره تړل کیږي، کوم چې د 23S rRNA نیوکلیوټایډونو لخوا محاصره شوی.

Antisense oligonucleotides (ASO)

د انټي سینس درمل د کیمیاوي تعدیل شوي نیوکلیک اسید پولیمر دي چې RNA په نښه کوي.دوی د mRNA په نښه کولو پورې تړلو لپاره د واټسن - کریک اساس جوړه کولو باندې تکیه کوي ، چې په پایله کې د جین خاموش کول ، سټیریک بلاک کول ، یا د جلا کیدو بدلون.ASOs کولی شي د حجرو په مرکز کې د مخکې RNAs او په سایټوپلازم کې بالغ mRNAs سره اړیکه ونیسي.دوی کولی شي exons، introns، او نه ژباړل شوي سیمې (UTRs) په نښه کړي.تر اوسه پورې، د FDA لخوا د درجن څخه ډیر ASO درمل تصویب شوي.

شکل 4. د انټي سینس ټیکنالوژي

کوچني مالیکول درمل RNA په نښه کوي

په 2015 کې، نووارټیس راپور ورکړ چې دوی د برانپلام په نوم د SMN2 جلا کولو تنظیم کوونکی کشف کړی، کوم چې د U1-pre-mRNA اتحاد زیاتوي او د SMA موږکان ژغوري.

له بلې خوا، PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) د FDA لخوا په 2020 کې د SMA درملنې لپاره تصویب شو.د Branaplam په څیر، Risdiplam هم د اړونده SMN2 جینونو د ویشلو تنظیم کولو سره کار کوي ترڅو فعال SMN پروټینونه تولید کړي.

د RNA تخریب کونکي

RBM د RNA- پابند شکل پروټین لپاره ولاړ دی.په اصل کې، انډول سلفونامایډ یو مالیکول چپکونکی دی.دا په انتخابي ډول RBM39 CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase ته استخدام کوي، د RBM39 پولی بیوکیټیشن او پروټین تخریب ته وده ورکوي.د RBM39 جینیټیک کمښت یا د سلفونامایډ منځګړیتوب تخریب د پام وړ جینوم پراخه جلا کولو غیر معمولي لاملونه رامینځته کوي چې په نهایت کې د حجرو مړینې لامل کیږي.

RNA-PROTACs د RNA- پابند پروټینونو (RBPs) تخریب کولو لپاره رامینځته شوي.PROTAC د E3 ligase ligand د RNA ligand سره د نښلولو لپاره یو لینکر کاروي، کوم چې د RNA او RBPs سره تړل کیږي.څرنګه چې RBP ساختماني ډومینونه لري چې کولی شي د ځانګړي oligonucleotide سلسلې سره وصل شي، RNA-PROTAC د ګټو پروټین (POI) لپاره د لیګنډ په توګه د اولیګونیوکلیوټایډ ترتیب کاروي.وروستۍ پایله د RBPs تخریب دی.

په دې وروستیو کې، د سکریپس انسټیټیوټ پروفیسور میتیو ډیزني د Oceanography RNA اختراع کړ.ribonuclease-Targeting chimeras (RiboTACs).RiboTAC یو heterofunctional مالیکول دی چې د RNase L ligand او RNA ligand د لینکر سره وصل کوي.دا کولی شي په ځانګړي ډول د ځانګړي RNA اهدافو لپاره endogenous RNase L استخدام کړي، او بیا د سیلولر نیوکلیک اسید ماتولو میکانیزم (RNase L) په کارولو سره په بریالیتوب سره RNA له منځه یوسي.

لکه څنګه چې څیړونکي د کوچنیو مالیکولونو او RNA اهدافو ترمنځ د تعامل په اړه نور معلومات زده کوي، د دې میتود په کارولو سره به ډیر درمل په راتلونکي کې راڅرګند شي.