سرچینه: طبي مایکرو
د COVID-19 خپریدو وروسته ، دوه mRNA واکسینونه په چټکۍ سره د بازار موندنې لپاره تصویب شول ، کوم چې د نیوکلیک اسید درملو پراختیا ته ډیر پام راجلب کړی.په وروستي کلونو کې، یو شمیر نیوکلیک اسید درمل چې د بلاک بسټر درملو کیدو احتمال لري کلینیکي معلومات خپاره کړي، د زړه او میټابولیک ناروغیو، د ځيګر ناروغیو، او یو شمیر نادرو ناروغیو پوښښ.د نیوکلیک اسید درمل تمه کیږي چې راتلونکي کوچني مالیکول درمل او انټي باډي درمل شي.د مخدره توکو دریم لوی ډول.
د نیوکلیک اسید درملو کټګورۍ
نیوکلیک اسید یو بیولوژیکي میکرومولکولر مرکب دی چې د ډیری نیوکلیوټایډونو پولیمیریزیشن لخوا رامینځته شوی ، او د ژوند یو له خورا لومړني موادو څخه دی.د نیوکلیک اسید درمل د مختلفو دندو سره د oligoribonucleotides (RNA) یا oligodeoxyribonucleotides (DNA) یو ډول دی، کوم چې کولی شي په مستقیم ډول د ناروغۍ لامل شوي هدف جینونو یا هدف mRNAs باندې عمل وکړي ترڅو د جین په کچه د ناروغیو درملنه کې رول ولوبوي.
▲ د DNA څخه RNA ته پروټین ته د ترکیب پروسه (د انځور سرچینه: bing)
په اوس وخت کې، اصلي نیوکلیک اسید درمل شامل دي د انټي سینس نیوکلیک اسید (ASO)، کوچني مداخلې RNA (siRNA)، مایکرو آر این اے (miRNA)، کوچني فعال RNA (saRNA)، میسینجر RNA (mRNA)، اپټامر، او ریبوزیم.، انټي باډي نیوکلیک اسید کنجګیټ شوي درمل (ARC) ، او داسې نور.
د mRNA سربیره، د نورو نیوکلیک اسید درملو څیړنې او پراختیا هم په وروستیو کلونو کې ډیر پام ترلاسه کړی.په 2018 کې، د نړۍ لومړی siRNA درمل (Patisiran) تصویب شو، او دا لومړی نیوکلیک اسید درمل و چې د LNP تحویلي سیسټم کاروي.په دې وروستیو کلونو کې، د نیوکلیک اسید درملو بازار سرعت هم ګړندی شوی.یوازې په 2018-2020 کې، 4 siRNA درمل شتون لري، درې ASO درمل تصویب شوي (FDA او EMA).سربیره پردې، اپټامر، miRNA او نورې برخې هم په کلینیکي مرحله کې ډیری درمل لري.
د نیوکلیک اسید درملو ګټې او ننګونې
د 1980 لسیزې راهیسې، د هدف پر بنسټ د نویو مخدره توکو څیړنه او پراختیا په تدریجي توګه پراخه شوې، او یو لوی شمیر نوي درمل کشف شوي؛دودیز کوچني مالیکیول کیمیاوي درمل او د انټي باډي درمل دواړه د هدف پروټینونو سره تړلو سره د درملو اغیزې رامینځته کوي.هدف پروټینونه کیدی شي انزایمونه، ریسیپټرونه، د آیون چینلونه او نور وي.
که څه هم د کوچني مالیکول درمل د اسانه تولید، شفاهي اداره کولو، غوره درملتونیک ملکیتونو، او د حجرو غشا له لارې د اسانه تیریدو ګټې لري، د دوی پراختیا د هدف د مخدره توکو په وړتیا اغیزه کوي (او ایا د هدف پروټین مناسب جیب جوړښت او اندازه لري).ژوروالی، قطبي او داسې نور؛د نیچر 2018 د یوې مقالې له مخې، د انسان جینوم لخوا کوډ شوي ~ 20,000 پروټینونو څخه یوازې 3,000 درمل کیدی شي، او یوازې 700 ورته درمل جوړ شوي دي (په عمده توګه د کوچني مالیکول کیمیاوي موادو کې).
د نیوکلیک اسید درملو لویه ګټه دا ده چې مختلف درمل یوازې د نیوکلیک اسید اساس ترتیب بدلولو سره رامینځته کیدی شي.د هغو درملو په پرتله چې د دودیز پروټین په کچه کار کوي، د هغې د پراختیا پروسه ساده، اغیزمنه او بیولوژیکي مشخصه ده؛د جینومیک DNA کچې درملنې سره پرتله کول، نیوکلیک اسید درمل د جین ادغام خطر نلري او د درملنې په وخت کې ډیر انعطاف منونکي دي.درمل بند کیدی شي کله چې درملنې ته اړتیا نه وي.
د نیوکلیک اسید درمل ښکاره ګټې لري لکه لوړ ځانګړتیا، لوړ موثریت او اوږدمهاله اغیز.په هرصورت، د ډیری ګټو او چټک پرمختګ سره، د نیوکلیک اسید درمل هم د مختلفو ننګونو سره مخ دي.
یو د RNA تعدیل دی ترڅو د نیوکلیک اسید درملو ثبات لوړ کړي او معافیت کم کړي.
دوهم د کیریرونو پراختیا ده ترڅو د نیوکلیک اسید لیږد پروسې په جریان کې د RNA ثبات یقیني کړي او د نیوکلیک اسید درملو هدف حجرو/ هدفي ارګانونو ته ورسیږي؛
دریم د مخدره توکو رسولو سیسټم ښه کول دي.د درملو رسولو سیسټم ته وده ورکولو څرنګوالی د ټیټ خوراکونو سره ورته تاثیر ترلاسه کولو لپاره.
د نیوکلیک اسید درملو کیمیاوي تعدیل
Exogenous nucleic acid درمل د رول لوبولو لپاره بدن ته د ننوتلو لپاره ډیری خنډونو ته اړتیا لري.دا خنډونه د نیوکلیک اسید درملو په پراختیا کې هم ستونزې رامینځته کړي.په هرصورت، د نوي ټیکنالوژۍ په پراختیا سره، ځینې ستونزې لا دمخه د کیمیاوي تعدیل له لارې حل شوي.او د تحویلي سیسټم ټیکنالوژۍ کې پرمختګ د نیوکلیک اسید درملو په پراختیا کې مهم رول لوبولی دی.
کیمیاوي تعدیل کولی شي د RNA درملو وړتیا ته وده ورکړي چې د Endogenous endonucleases او exonucleases لخوا د تخریب په وړاندې مقاومت وکړي، او د مخدره توکو اغیزمنتوب خورا لوړ کړي.د siRNA درملو لپاره، کیمیاوي تعدیل هم کولی شي د دوی د انټي سینس سټنډونو انتخاب ته وده ورکړي ترڅو د هدف څخه لرې RNAi فعالیت کم کړي، او د تحویلي وړتیاو لوړولو لپاره فزیکي او کیمیاوي ملکیتونه بدل کړي.
1. د بورې کیمیاوي تعدیل
د نیوکلیک اسید درملو د پراختیا په لومړیو مرحلو کې، ډیری نیوکلیک اسید مرکبات په ویټرو کې ښه بیولوژیکي فعالیت ښودلی، مګر په ویوو کې د دوی فعالیت خورا کم شوی یا په بشپړه توګه ورک شوی.اصلي لامل یې دا دی چې نه بدلیدونکي نیوکلیک اسیدونه په اسانۍ سره په بدن کې د انزایمونو یا نورو داخلي موادو لخوا ماتیږي.د بورې کیمیاوي تعدیل په عمده ډول د شکر د 2-پوزیشن هایدروکسیل (2'OH) تعدیل په میتوکسي (2'OMe)، فلورین (F) یا (2'MOE) کې شامل دي.دا تعدیلات کولی شي په بریالیتوب سره فعالیت او انتخاب زیات کړي، د هدف څخه لرې اغیزې کم کړي، او د اړخیزو اغیزو کم کړي.
▲د بورې کیمیاوي تعدیل (د انځور سرچینه: حواله 4)
2. د فاسفوریک اسید کنکال تعدیل
د فاسفیټ شاته ترټولو عام کیمیاوي تعدیل فاسفوروټیوټ دی، دا دی، د نیوکلیوټایډ د فاسفیټ بیکبون کې بې پله اکسیجن د سلفر (PS ترمیم) سره بدلیږي.د PS تعدیل کولی شي د نیوکلیزونو تخریب سره مقاومت وکړي او د نیوکلیک اسید درملو او پلازما پروټینونو تعامل ته وده ورکړي.د پابند کولو ظرفیت، د پښتورګو د پاکولو کچه کموي او نیم ژوند زیاتوي.
▲ د فاسفوروټیوټ بدلون (د انځور سرچینه: حواله 4)
که څه هم PS ممکن د نیوکلیک اسیدونو او هدف جینونو تړاو کم کړي ، د PS ترمیم ډیر هایدروفوبیک او مستحکم دی ، نو دا لاهم د کوچني نیوکلیک اسیدونو او انټي سینس نیوکلیک اسیدونو سره مداخله کې مهم تعدیل دی.
3. د ریبوز د پنځه غړو حلقې ترمیم
د ریبوز د پنځه غړو حلقې ترمیم د دریم نسل کیمیاوي تعدیل په نوم یادیږي، پشمول د برج نیوکلیک اسید تړل شوي نیوکلیک اسید BNAs، د پیپټایډ نیوکلیک اسید PNA، فاسفوروډیمایډ مورفولینو اولیګونیوکلیوټایډ PMO، دا تعدیلات کولی شي د مخدره توکو د ریزولوژیکي اسیدیت نور هم ښه کړي، د ریزولوژیک اسیدونو او ریزولوژیکي ځانګړتیاو ته وده ورکړي. ity، etc.
4. نور کیمیاوي تعدیلات
د نیوکلیک اسید درملو مختلف اړتیاو ته په ځواب کې ، څیړونکي معمولا په اډو او نیوکلیوټایډ زنځیرونو کې بدلونونه او بدلونونه رامینځته کوي ترڅو د نیوکلیک اسید درملو ثبات ډیر کړي.
تر دې دمه، د FDA لخوا تصویب شوي ټول RNA په نښه کولو درمل د کیمیاوي انجنیر شوي RNA انلاګونه دي، چې د کیمیاوي تعدیل کارونې ملاتړ کوي.د ځانګړو کیمیاوي تعدیلاتو کټګوریو لپاره واحد-بند شوي oligonucleotides یوازې په ترتیب کې توپیر لري، مګر دوی ټول یو شان فزیکي او کیمیاوي ځانګړتیاوې لري، او له همدې امله عام درملتونیک او بیولوژیکي ځانګړتیاوې لري.
د نیوکلیک اسید درملو تحویل او اداره کول
د نیوکلیک اسید درمل چې یوازې په کیمیاوي تعدیلاتو تکیه کوي اوس هم په اسانۍ سره د وینې جریان کې په ګړندۍ توګه تخریب کیږي ، په نښه شوي نسجونو کې راټولول اسانه ندي ، او په سایټوپلازم کې د عمل ساحې ته د رسیدو لپاره د هدف حجرو غشا ته په مؤثره توګه ننوتل اسانه ندي.له همدې امله د تحویلي سیسټم ځواک ته اړتیا ده.
په اوس وخت کې، د نیوکلیک اسید درملو ویکٹرونه په عمده توګه په ویروس او غیر ویروس ویکتورونو ویشل شوي.په پخوانیو کې د اډینو ویروس سره تړلی ویروس (AAV)، lentivirus، adenovirus او retrovirus او داسې نور شامل دي. په دې کې د لیپید کیریر، ویسیکلز او داسې نور شامل دي.د بازار موندنې درملو له نظره، ویروس ویکتورونه او لیپید کیریرونه د mRNA درملو په تحویل کې ډیر بالغ دي، پداسې حال کې چې کوچني نیوکلیک اسید درمل ډیر کیریرونه یا د ټیکنالوژۍ پلیټ فارمونه لکه لیپوسومس یا ګال ایناک کاروي.
تر نن نیټې پورې، د نیوکلیوټایډ ډیری درملنې، په شمول نږدې ټول منظور شوي نیوکلیک اسید درمل، په محلي توګه اداره شوي، لکه سترګې، نخاعي رګ، او جگر.نیوکلیوټایډونه معمولا لوی هایدروفیلیک پولیانونونه دي، او دا ملکیت پدې معنی دی چې دوی نشي کولی په اسانۍ سره د پلازما جھلی څخه تیر شي.په ورته وخت کې، د oligonucleotide پر بنسټ معالجوي درمل معمولا نشي کولی د وینې دماغ خنډ (BBB) څخه تیر شي، نو مرکزي عصبي سیسټم (CNS) ته لیږدول د نیوکلیک اسید درملو لپاره بله ننګونه ده.
د یادولو وړ ده چې د نیوکلیک اسید ترتیب ډیزاین او د نیوکلیک اسید تعدیل اوس مهال په ساحه کې د څیړونکو د پاملرنې تمرکز دی.د کیمیاوي تعدیل لپاره، په کیمیاوي ډول تعدیل شوي نیوکلیک اسید، د غیر طبیعي نیوکلیک اسید ترتیب ډیزاین یا سمون، د نیوکلیک اسید ترکیب، ویکتور جوړونه، د نیوکلیک اسید ترکیب میتودونه، او داسې نور. تخنیکي مضامین عموما د پیټینټ وړ غوښتنلیک مضامین دي.
نوی کوروناویرس د مثال په توګه واخلئ.څرنګه چې د دې RNA هغه ماده ده چې په طبیعي بڼه کې په طبیعت کې شتون لري، د "نوي کورونویرس RNA" پخپله پیټینټ نشي ورکول کیدی.په هرصورت، که چیرې یو ساینسي څیړونکی د لومړي ځل لپاره د نوي کورونویرس څخه RNA یا ټوټې چې په ټیکنالوژۍ کې نه پیژندل شوي جلا کړي یا استخراج کړي او پلي کړي (د بیلګې په توګه، دا په واکسین بدل کړي)، نو نیوکلیک اسید او واکسین دواړه د قانون سره سم د پیټینټ حق ورکول کیدی شي.سربیره پردې ، د نوي کورونویرس په څیړنه کې په مصنوعي ډول ترکیب شوي نیوکلیک اسید مالیکولونه ، لکه پریمر ، پروبونه ، sgRNA ، ویکتورونه او نور ټول د پیټینټ وړ توکي دي.
اخري پایله
د دودیز کوچني مالیکول کیمیاوي درملو او انټي باډي درملو میکانیزم څخه توپیر لري ، نیوکلیک اسید درمل کولی شي د پروټینونو دمخه د جنیتیک کچې ته د مخدره توکو کشف وغزوي.دا د وړاندوینې وړ ده چې د نښو په دوامداره پراختیا او د تحویلي او ترمیم ټیکنالوژیو دوامداره پرمختګ سره ، د نیوکلیک اسید درمل به د ډیرو ناروغیو ناروغانو ته مشهور کړي او په ریښتیا د کوچني مالیکول کیمیاوي درملو او انټي باډي درملو وروسته د چاودیدونکي محصولاتو بله طبقه شي.
د حوالې مواد:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-alf
3. ليو شي، سن فنګ، تاو چيچنګ؛د حکمت استاد."د نیوکلیک اسید درملو د پیټینټ وړتیا تحلیل"
4. CICC: نیوکلیک اسید درمل، وخت راغلی
اړوند توليدات:
د پوسټ وخت: سپتمبر-24-2021
